Konferencja w Poznaniu

Konferencja w Poznaniu – problematyka epigenetyczna

Termin „epigenetyka” ma już prawie 80 lat – po raz pierwszy został użyty (w 1939 roku) przez Conrada Waddingtona, brytyjskiego biologa przy próbie wyjaśnienia jak komórki embrionalne różnicują się w rozmaite tkanki, pomimo że posiadają identyczny materiał genetyczny. Wikipedia podaje definicję terminu „epigenetyka” jako nauki badającej zmiany w ekspresji genów (prowadzące do zmian w syntezie białek), które nie wynikają z sekwencji nukleotydów w DNA, czyli nie wynikają wprost z kodu genetycznego.

Klasycznym przykładem jak czynniki zewnętrzne – w tym przypadku odżywianie – mogą wpływać na rozwój organizmu, jest znana wszystkim pszczoła miodna. W zależności od tego jak larwa jest karmiona może zostać królową, albo robotnicą. Larwa odżywiająca się dużą ilością mleczka pszczelego wyrasta na królową, gdyż pokarm wycisza gen kodujący specyficzne białko (DNMT3), którego brak uaktywnia geny „królewskie”. Białko DNMT3 jest DNA-metylotransferazą, czyli enzymem metylującym, wprowadzającym do zasad nukleinowych – głównie do cytozyny – dodatkową, małą grupę funkcyjną -CH3. Jeśli DNMT3 jest produkowany w standardowej ilości (jak u robotnic), wtedy metylowanie DNA hamuje ekspresję genów „królewskich”. Jeśli tego białka jest mniej – wtedy geny „królewskie” działają – syntetyzują „królewskie” białka.

Podobny mechanizm zaobserwowano u myszy szczepu Ava. Gen nazwany „aguti” odpowiada za jasne ubarwienie sierści i działa również na metabolizm – powodując, że myszy są otyłe, łatwiej chorują na cukrzycę i raka. Fragment DNA, który bierze udział w transkrypcji genu (przepisaniu kodu z DNA na RNA) łatwo przyłącza grypy metylowe. W badaniu ciężarne samice myszy podzielono na dwie grupy. Ich warunki życia, oprócz diety, były identyczne. Jedna grupa dostawała pokarm, który sprzyja procesowi metylacji, a druga grupa otrzymywała normalną karmę. Mimo faktu, że myszy były identyczne pod względem genetycznym, wszystkie posiadały gen „aguti”, to myszy, których matki były na diecie sprzyjającej metylacji miały brązowe futro, były małe i szczupłe – ekspresja genu „aguti” została zablokowana. Doświadczenie to pokazuje jak silny wpływ na zdrowie ssaków (można również przypuszczać, że podobne mechanizmu działają u ludzi) ma dieta.

Zupełnie niedawno, 16 października 2018, w czasopiśmie „Brain Sciences” ukazała się publikacja przeglądowa podsumowująca stan wiedzy o możliwościach poprawienia zdolności poznawczych osób z zespołem Downa poprzez blokowanie aktywności enzymu DYRK1A – produkowanego w nadmiarze w komórkach posiadających dodatkowy chromosom 21. Białko DYRK1A jest (pośrednio i bezpośrednio) odpowiedzialne za zmiany neurodegradacyjne nie tylko w trisomii 21, lecz także w chorobie Alzheimera. Badacze ze Szwajcarii (z ośrodków we Fribourg-u i Genewie) syntetycznie zebrali doniesienia literaturowe dotyczące prac nad zahamowaniem nadmiernej aktywności DYRK1A – szczególnie poprzez podawanie EGCG – znanego z zielonej herbaty galusanu epigallokatchiny.

Wiele badań eksperymentalnych wykonano na zmodyfikowanych myszach, w których genomie spowodowano zmiany polegające albo na dodaniu nowego fragmentu DNA kodującego białko DYRK1A (transgenicznie – z chromosomu bakteryjnego), albo na wywołaniu częściowej trisomii – powieleniu fragmentu chromosomu z odpowiednim genem. Inhibicja aktywności białka była wywoływana głównie przez wzbogacenie diety o EGCG. Wyniki badań nie są jednoznaczne – myszy transgeniczne i z częściową trisomią nie reagowały jednolicie na suplementację. Chociaż w obydwu populacjach stwierdzono znaczącą poprawę budowy centralnego układu nerwowego, to w zachowaniach (związanych ze zdolnościami poznawczymi i zapamiętywaniem) tylko u myszy transgenicznych (posiadających 1 dodatkowy gen kodujący DYRK1A) zaobserwowano pozytywne zmiany. Myszy z częściową trisomią suplementowane EGCG nie wykazywały poprawy w zachowaniu – jednak włączenie dodatkowego czynnika środowiskowego, jakim było dostarczenie dodatkowych stymulacji – spowodowało istotne postępy rozwojowe.

W artykule przytoczone są również dwa badania (według wiedzy autorów – jedyne do tej pory) dotyczące wpływu EGCG na aktywność białka DYRK1A u ludzi z zespołem Downa. W pierwszym (2014 rok) uczestniczyło 31 osób w wieku od 14 do 29 lat, w drugim (2016 rok) – 84 osoby (od 16 do 34 lat). W pierwszym badaniu stosowano suplementację przez 3 miesiące, w drugim przez 12 miesięcy. Dawki wynosiły od 8 mg/kg masy ciała dziennie, do 12 mg/kg masy ciała dziennie. Badanie z 2014 roku wykazało, że EGCG wpłynęło na poprawę pamięci wzrokowej, rozpoznawania wzrokowego, ogólną poprawę pamięci, ruchliwość oraz funkcje społeczne. Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na stan wątroby i odnotowano poprawę profilu lipidowego. Niestety, po upływie 3 miesięcy od zaprzestania przyjmowania suplementu, stwierdzono regres – stan osób z zespołem Downa powrócił do punktu wyjściowego.

W drugim badaniu wyniki nie były rewelacyjne – w 13 z 15 testów standardu TESDAD oraz 8 z 9 testów ABAS II stwierdzono brak znaczących różnic pomiędzy grupą, która dostawała EGCG, a grupą kontrolną. Lepsze wyniki osiągnięto łącząc suplementację oraz dodatkowy trening poznawczy. Analiza neuroobrazowa wykazała także, że w tym ostatnim przypadku (EGCG + trening) uzyskano poprawę funkcjonowania i pobudzania kory mózgowej.

Warto podkreślić, że badania mające na celu znalezienie sposobu na poprawienie jakości życia osób z zespołem Downa są prowadzone na całym świecie. W 2017 roku japońscy badacze zidentyfikowali związek chemiczny (pirydynową pochodną indazolu) o niezwykłych właściwościach, który nazwali ALGERNON. Doustne podawanie ALGERNON-u ciężarnym samicom myszy, u których zaimplantowano embriony z trisomią (analogiczną do ludzkiego zespołu Downa), spowodowało poprawne formowanie kory mózgowej i zapobiegło późniejszym niepożądanym zachowaniom związanym z niedorozwojem ośrodkowego układu nerwowego.

W ostatnie wakacje, na spotkaniu rodziców starszych dzieci z zD, poruszony został temat inicjatywy obywatelskiej mającej na celu powołanie w Polsce instytucji koordynującej opiekę medyczną nad osobami z zespołem Downa. Bardzo zabolało mnie prześmiewcze nastawienie – być może spowodowane ironicznym tytułem gazetowym, który sugerował, że w Polsce powstanie lek na trisomię 21. Jednak badania nad poprawieniem jakości życia naszych podopiecznych trwają i być może, to co wydaje się dzisiaj nieprawdopodobne (jak kiedyś nieprawdopodobna wydawała się regeneracja komórek nerwowych i łączenie zerwanych połączeń neuronalnych) ziści się w niedalekiej przyszłości. Nie sądzę, aby za życia naszych dzieci powstała terapia genowa, która za pomocą odpowiednio spreparowanego retrowirusa usunie dodatkowy chromosom z każdej komórki ciała (choć teoretycznie, jak i technicznie, jest to już możliwe!). Natomiast epigenetyczne wpływanie na obniżenie ekspresji nadmiarowych genów – co można sprawdzić w fachowej literaturze naukowej – jest intensywnie badane. Nie zostawajmy z poziomem naszej wiedzy medycznej na XIX wiecznym poziomie zacnego doktora Johna Langdona Haydona Downa.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.