badania labolatoryjne

Bieżące projekty badawcze amerykańskiej Fundacji Badań i Leczenia Zespołu Downa (DSRTF)

 

Przedstawiamy kolejny z cyklu tłumaczeń, które tym razem zrobili dla nas studenci Katedry Anglistyki Akademii Techniczno-Humanistycznej w Bielsku-Białej pod kierunkiem dra Michała Liseckiego.
Tekst przetłumaczono w oparciu o listę bieżących projektów badawczych amerykańskiej organizacji Down Syndrome Research and Treatment Foundation (DSRTF), której działania skupiają się na wypracowaniu najlepszej metody poprawy funkcji poznawczych, w tym uczenia się, pamięci i mowy u osób z zespołem Downa.

Bieżące projekty badawcze

Równoważąc ekscytację i zahamowanie

Za początkowe dotacje pochodzące od Fundacji Badań i Leczenia Zespołu Downa ufundowano nowe badania, które zgłębiają sploty nerwowe biorące udział w procesie uczenia się i zapamiętywania. Powszechnie wiadomo, iż działanie ów splotów znajduje się pod wpływem zarówno bodźców wywołujących ekscytację jak i bodźców zahamowujących. Ustalono, że u badanych myszy z genetyczną zmianą podobną do tej w zespole Downa, brak równowagi pomiędzy bodźcami ekscytacji i zahamowania występuje w hipokampie, obszarze mózgu kluczowym w procesie uczenia się i zapamiętywania. Dokładniej u badanych myszy wykryto nadmierne zahamowanie, cechę, która zdaje się redukować zdolność splotów do zmian jako części procesu uczenia się. Odkrycia te pozostają podstawą dla kilku projektów badawczych, które próbują przywrócić faktyczną równowagę i ulepszyć proces uczenia się jak i pamięć w zespole Downa.

Badacze z Uniwersytetu Stanforda wspierani przez Fundację cały czas badają wielorakie podtypy receptorów GABA-A. GABA jest małą molekułą-neurotransmiterem odpowiedzialną za zahamowanie wewnątrz splotów nerwowych. Wcześniej badacze ze Stanford dowiedli, że poprzez zablokowanie receptorów GABA-A możliwe jest przywrócenie równowagi pomiędzy ekscytacją i zahamowaniem w splotach nerwowych w hipokampie, a także znacząco ulepszyć uczenie się i zapamiętywanie u badanych myszy z mutacją podobną w fazie klinicznej do zespołu Downa. Naukowcy (doktorzy Craig Heller i Craig Garner wraz z kolegami) ze Stanford coraz lepiej rozumieją potencjał terapii, w której pośredniczyłyby receptory GABA-A precyzując wyraźne właściwości i farmakologiczną wrażliwość podtypów GABA-A.

Badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego (San Diego) wspierani przez Fundację także badają brak równowagi pomiędzy bodźcami wywołującymi ekscytację i zahamowanie u „myszy z zespołem Downa” [wyróżnienie – ML] oraz towarzyszące temu zmiany strukturalne i funkcjonalne. Badacze ci pokazali, że zmiany, w tym upośledzenie uczenia się i pamięci, można pokonać blokując zarówno receptory GABA-B jak i kanały potasowe GIRK2 w neuronach zahamowujących. Kanały potasowe GIRK2 również wyraźnie modulują neurotransmisję i są zakodowane przez 21-szy ludzki chromosom, który w przypadku myszy z aberracją genetyczną jest zmutowany.

Badacze z Uniwersytetu im. Johna Hopkinsa także badają proces, przez który bodźce wywołujące ekscytację i zahamowanie dopływające do hipokampa mogą uzyskać równowagę oraz wesprzeć uczenie się i pamięć. Doktorzy Paul Worley i Connie Smith-Hicks badają dodatkowe alternatywne podejścia do przywrócenia równowagi na poziomie podobnym do tego, który odkryto w typowym hipokampie.

Aby zaangażować koncerny farmaceutyczne w rozwijanie nowych, efektywnych i bezpiecznych terapii, jako znaczącą część Strategii Badań prowadzonych przez Fundację jej kierownictwo kilka lat temu zainicjowało toczącą się dyskusję i pracę z firmą Roche, poważnym międzynarodowym koncernem farmaceutycznym. We wrześniu 2011 roku koncern Roche ogłosił inicjację pierwszej Fazy próby klinicznej nowego leku w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji molekuły przeznaczonej do uporania się z kognitywnymi i behawioralnymi deficytami związanymi z zespołem Downa. Ów nowy badany lek jest oceniany za jego zdolność radzenia sobie z brakiem równowagi pomiędzy ekscytacją i zahamowaniem poprzez wycelowanie w GABAergiczny system konkretnego podtypu receptora GABA-A.

Przywracanie ścieżek neuronowych

W laboratorium doktora Rogera Reevesa na Uniwersytecie im. Johna Hopkinsa ustalono, że pewna populacja neuronów móżdżkowych jest zagrożona z powodu obniżonej reakcji na czynnik wzrostu SHH. Używając związku chemicznego SAG, który naśladuje efekty SHH, u myszy z aberracją genetyczną odpowiadającą zespołowi Downa, przy wsparciu Fundacji naukowcy ci byli w stanie znormalizować rozwój móżdżka i przywrócić funkcję w kluczowym teście uczenia się i zapamiętywania hipokampa u tychże myszy. Ta poprawa miała zaskakującą rozpiętość pozytywnych efektów na funkcję mózgu. Trwające badania dogłębniej zajmują się pozytywnymi efektami wywołanymi przez SAG u myszy ze zmianami genetycznymi odpowiadającymi zespołowi Downa.

Przywrócenie neurotransmitera

Doktor William Mobley z Uniwersytetu Kalifornijskiego (San Diego) oraz doktor Ahmad Salehi z Systemu Ochrony Zdrowia w Palo Alto (Wirginia) ustalili, że neurony miejsca sinawego, będące głównym miejscem, gdzie odbywa się synteza transmitera norepinefryny z dopływem do hipokampa, pogarszają się u „myszy z zespołem Downa” [wyróżnienie – ML] oraz chorobą Alzheimera i skutkują w obniżeniu poziomów norepinefryny oraz związanej z nią neurotransmisji. Brak norepinefryny skutkuje w braku zdolności do przetwarzania czuciowych i nawigacyjnych informacji. Poprzez podanie dwóch różnych potencjalnych związków lekowych, które przywracają poziomy norepinefryny, przywrócono także uczenie się i zapamiętywanie z kontekstu. Dodatkowe badania i testy tych dwóch związków lekowych jak i innych cały czas są w toku.

Nowa technologia, nowe spostrzeżenia

Nowe technologie ostatnio udoskonalone na Uniwersytecie Stanforda, czyli tomografia nuklearna oraz optogenetyka, są wykorzystywane przez laboratoria doktorów Craiga Hellera i Craiga Garnera, by badać strukturę i funkcję splotów nerwowych u „myszy z zespołem Downa” [wyróżnienie – ML]. Tomografia pozwala na badania anatomii i przenoszenie białka powiększonego w pewnych częściach mózgu. Początkowe badania prowadzone przez laboratorium skupiają się na białkach w hipokampie, które są przenoszone przez synapsy, miejsce połączenia pomiędzy neuronami. Technologia optogenetyczna pozwala na dokładną nowatorską kontrolę aktywności nerwowej. Technologia ta jest stosowana w badaniu snu i funkcji rytmu okołodobowego.

Wspierany przez Fundację doktor Jon Pierce-Shimomura z Uniwersytetu Teksańskim (Austin) bada wysoce wydajny rozwój nowych gatunków zwierząt modelowych z zespołem Downa, stosując Caenorhabditis elegans1, główny, długoletni, laboratoryjny organizm doświadczalny wraz z nowatorskim, wysoce wydajnym systemem projekcyjnym dla oceny funkcji neurobiologicznej, mechanizmów, zachowań oraz leków, a także dla określenia potencjalnych nowych celów terapeutycznych jak i leków. W ostatnim czasie doktor Pierce-Shimomura wraz z kolegą z wydziału inżynieryjnego Uniwersytetu Teksańskiego (Austin) zostali laureatami Stypendium przyznawanego przez Dyrektora Badań Transformatywnych Narodowego Instytutu Zdrowia w wysokości około trzech milionów dolarów dla sfinansowania ponad pięciu lat nieustannego rozwoju nowej wysoce wydajnej technologii projekcyjnej dla neurodegeneracyjnych warunków, w tym zespołu Downa.

Sen i percepcja

Badacze z Uniwersytetu Stanforda wspierani przez Fundację badają i charakteryzują anomalie w strukturze snu i związane z nim fale mózgowe u myszy ze zmianami genetycznymi odpowiadającymi zespołowi Downa. Badania mają na celu ustalenie, czy unormowanie struktury snu wpływa na poprawę uczenia się i zapamiętywania.

Powszechnie wiadomo, że u populacji z zespołem Downa często występuje zespół bezdechu śródsennego. Doktorzy Lynn Nadel i Jamie Edgin z Uniwersytetu Arizońskiego badają możliwą współzależność pomiędzy statusem poznawczym i umiejętnościami oraz zespołem bezdechu śródsennego i zaburzeniami występującymi u osób z zespołem Downa.

Zespół Downa i choroba Alzheimera

Proteina amyloidalna, będąca produktem genu położonego na 21. ludzkim chromosomie, przyczynia się do degeneracji konkretnych splotów nerwowych istotnych w procesie uczenia się i zapamiętywania. Ta sama degeneracja nerwowa jest również cechą charakterystyczną choroby Alzheimera. Doktor Mobley wraz ze swoimi kolegami z Uniwersytetu Kalifornijskiego (San Diego) kontynuują badania nad genetycznymi, molekularnymi i komórkowymi mechanizmami, które prowadzą do trudności w uczeniu się i zapamiętywaniu, w tym związek z chorobą Alzheimera, a także testują małe molekuły i związki chemiczne, które mogłyby zredukować poziom proteiny amyloidalnej u myszy oraz doprowadzić do poprawy percepcji i zatrzymać neurodegenerację dotkniętych nią splotów nerwowych.

Odkrycie leku

Wcześniejsze badania ufundowane przez Fundację zakwalifikowały do farmakoterapii obiecujących kandydatów z zespołem Downa. Następujące leki, związki chemiczne i molekuły są w różnych stadiach badań u modelowych „myszy z zespołem Downa” [wyróżnienie – ML], aby określić skuteczność, dawkowanie, częstotliwość dawkowania oraz drogi podania:

  • Pentylenetetrazol lub PTZ – zmniejsza zahamowanie w splotach nerwowych oraz przywraca funkcję poznawczą,
  • L-DOPS – przywraca umiejętność przetwarzania czuciowych i nawigacyjnych informacji.

Pomiar skuteczności potencjalnego leczenia

Doktorzy Lynn Nadel i Jamie Edgin z Uniwersytetu Arizońskiego rozwinęli i przez cały czas dopracowują, uzasadniają oraz optymalizują Arizońskie Testy Kognitywne (ACTB). Owa seria testów oferuje zdolność dokładniejszej oceny skuteczności interwencji w końcowych próbach klinicznych. Bieżące poprawki w testach obejmują podwyższoną korelację z kognitywnymi testami na myszach, rozszerzając je na młodsze i starsze grupy wiekowe, uzupełnienie testów dla poprawy mowy i komunikacji oraz zidentyfikowanie potencjalnych biomarkerów funkcji kognitywnej. Ulepszy to przewidywalność i ocenę skuteczności leku poprzez idące naprzód testowanie na myszach dając nadzieję na próby na ludziach.

Projekt Percepcji w Zespole Downa

Projekt Percepcji korzysta z „Wirtualnej Sieci”, która obejmuje badaczy z Uniwersytetu im. Johna Hopkinsa, Uniwersytetu Emory, Uniwersytetu Arizońskiego, Instytutu Kennedy Krieger, Instytutu MIND (Instytut Badań Medycznych nad Zaburzeniami Neurorozwojowymi) Uniwersytetu Kalifornijskiego (Davis), Państwowego Dziecięcego Centrum Medycznego w Waszyngtonie, Uniwersytetu w Pittsburghu oraz Uniwersytetu Zdrowia i Nauki w Oregonie. Oficjalnie połączona grupa, w skład której wchodzi obecnie 10 badaczy, zajmuje się badaniem genetycznych podstaw wysokiego poziomu zmienności zdolności poznawczej u różnych osób z zespołem Downa. Projekt ten wykorzystuje nowe Arizońskie Testy Kognitywne. W dodatku zbiór próbek DNA oraz profili kognitywnych pochodzących od osób z zespołem Downa i ich rodziców da podstawę do genetycznych analiz, by określić cele potencjalnych interwencji terapeutycznych.

Infrastruktura biobankowa (dla próbek DNA) i bezpieczna baza danych (dla zapisu informacji medycznych) dostarcza ważne elementy, które mogą wpisać się do krajowego rejestru zespołu Downa. Wirtualna Sieć stanowi także serię potencjalnych obszarów testowych do prób klinicznych.

1 http://pl.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans: „wolno żyjący, niepasożytniczy nicień, o długości ok. 1 mm, bytujący w glebach klimatu umiarkowanego. Jego pożywienie stanowią mikroorganizmy, w tym bakterie używane w hodowli laboratoryjnej (np. Escherichia coli).”

 

Elektroniczna wersja oryginału dostępna jest pod adresem: Down Syndrome Research and Treatment Foundation – Active Research Projects.

Tłumaczenie: Magdalena Kwarcińska

.

Dodaj komentarz

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.